Sfida
editing mirato
del genoma

La scoperta della tecnologia di modifica del genoma CRISPR ha notevolmente migliorato il potenziale per il trattamento delle malattie. Tuttavia, fornire componenti per l'editing del genoma in modo sicuro ed efficace si è rivelato impegnativo. L'attuale mancanza di programmabilità specifica è un fattore limitante chiave per scalare con successo questa tecnologia. Una varietà di approcci di consegna, inclusi ma non limitati a quelli di seguito, potrebbe potenzialmente soddisfare la necessità di indirizzare i tessuti e/o le cellule per far avanzare queste tecnologie nella clinica. Ad oggi, le nanoparticelle lipidiche (LNP) sono i sistemi di consegna mirati non virali più ben studiati. Sono specializzati per incapsulare gli acidi nucleici e possono essere modificati con ligandi per migliorare la specificità di consegna. Rispetto ad altre nanoparticelle polimeriche sintetiche, gli LNP hanno una migliore biocompatibilità e livelli inferiori di tossicità. Attualmente, il fegato è l'organo bersaglio più efficiente per le terapie basate su LNP. Tuttavia, a causa della bassa efficienza di consegna alle cellule primarie e negli esperimenti sugli animali in vivo, l'efficienza di modifica degli LNP deve ancora soddisfare i requisiti clinici nei tessuti extra-epatici. Dopo gli LNP, le nanoparticelle a base di polimeri (PNP) sono i veicoli di consegna più utilizzati. I PNP offrono diversi vantaggi rispetto agli LNP poiché sono più facili da produrre, possono essere variati facilmente e hanno un tempo di circolazione migliorato. Anche le nanoparticelle inorganiche stanno guadagnando popolarità come veicolo per macchinari basati su CRISPR grazie alla loro capacità di essere modificate e alla loro efficacia come trasportatori di acidi nucleici e piccole molecole. Altri veicoli di consegna bio-ispirati come esosomi, sistemi di consegna di farmaci liposomiali, vettori di anticorpi/proteine, particelle simili a virus come batteriofagi e nanobot hanno mostrato un potenziale ma sono rimasti ampiamente sottoutilizzati nel campo della consegna dell'editor del genoma.

Requisiti della soluzione

Le soluzioni devono consistere in un sistema di somministrazione di apparati di editing genomico altamente efficiente e programmabile che sia in grado di mirare tessuti specifici (cellule, tipi e/o organi). Le soluzioni devono essere programmabili per la somministrazione in almeno tre diverse cellule, tipi di tessuto e/o organi e con capacità di somministrazione ed editing che sia almeno al pari dell'attuale stato dell'arte. La soluzione ottimale è di agevole produzione, poco costosa, scalabile e dotata di un profilo di sicurezza ragionevole. Le soluzioni che propongono virus e sistemi virali o particelle, devono essere realizzate sul campo e soddisfare i criteri dimostrando una comprensione totale di come il sistema di somministrazione può essere modificato per essere programmabile e mirare una varietà di tessuti (cellule, tipi e/o organi). La soluzione verrà valuta secondo il grado di soddisfacimento dei criteri.

Le soluzioni programmabili che mirano solamente a obiettivi nel sistema nervoso centrale (SNC) devono essere presentate nell'Area target 2. Le soluzioni che soddisfano i requisiti dell'Area target 2 ma che sono anche programmabili per mirare un organo esterno al cervello possono essere presentate per entrambe le Aree target; tuttavia un singolo team e/o entità con una singola soluzione che soddisfi i requisiti di entrambe le Aree target ha diritto a un solo premio. Un team e/o un'entità può ricevere più premi per diverse soluzioni presentate per una o entrambe le Aree target, purché le soluzioni differiscano qualitativamente.

Al fine di essere competitive all'interno della sfida, le soluzioni devono:

Le soluzioni dovrebbero:

Inoltre, le soluzioni potrebbero:

La barriera emato-encefalica (BBB) è composta da cellule endoteliali nel sistema vascolare cerebrale, nonché da cellule gliali specializzate (astrociti) che circondano i vasi sanguigni nel cervello. Il BBB impedisce alle sostanze indesiderate di entrare nel liquido extracellulare del sistema nervoso centrale. Data l'importanza vitale della funzione cerebrale, è imperativo che l'afflusso e l'efflusso di sostanze biologiche siano attentamente controllati per il corretto funzionamento del sistema nervoso centrale. Una conseguenza pratica del BBB è che blocca anche l'assorbimento di molti farmaci, comprese le proteine e gli acidi nucleici. Ciò ostacola lo sviluppo di trattamenti per le malattie correlate al cervello. Pertanto, una tecnologia efficace per fornire macchinari per l'editing del genoma attraverso la barriera emato-encefalica a una percentuale sostanziale di tipi di cellule cerebrali clinicamente rilevanti avrebbe ampie implicazioni per il trattamento di molte malattie neurogenetiche.

Requisiti della soluzione

Le soluzioni per l'area target 2 devono essere sistemi di consegna non virali altamente efficienti in grado di attraversare la BBB per fornire macchinari di modifica del genoma a una percentuale sostanziale di tipi di cellule clinicamente rilevanti nel cervello.

Al fine di essere competitive all'interno della sfida, le soluzioni devono:

Le soluzioni dovrebbero anche avere questi tratti desiderati: